Era in origine intitolata a San Bartolomeo Apostolo, ma a partire dal XIII secolo assunse il nome di San Francesco, al quale la chiesa era stata donata durante una sosta a Nettuno verso un suo viaggio a Gaeta.
Nel terreno adiacente oltre al convento dei frati francescani vi fu il primo cimitero cittadino, spostato durante la peste del 1656 accanto alla chiesina di San Nicola, oggi non più esistente.
L’edificio ha subito nel corso dei secoli molteplici interventi e nulla rimane del suo impianto architettonico medievale.
Sino alla metà del Seicento aveva due navate, e nel suo pavimento erano incastrate alcune lastre sepolcrali con i nomi dei cittadini nettunesi, che nel 1494 avevano preso parte alla battaglia di Campomorto contro Alfonso d’Aragona.
Nel 1660 la chiesa si presentava a tre navate e con otto altari secondari, sei laterali e due centrali.
Nel 1871 l’antico pavimento venne distrutto e sostituito con uno in marmo.
Nel 1873 il padre guardiano Luigi Mirabelli commissionava nuovi lavori tra cui, come ricorda l’iscrizione collocata sul portale d’ingresso, l’erezione dell’attuale facciata. Durante questo intervento gli altari laterali furono ridotti a quattro.
Tra il finire del Novecento e l’inizio di questo nuovo secolo, oltre ad interventi nella pavimentazione, al restauro del tabernacolo e al consolidamento del campanile, sono stati eliminati gli altari laterali.
Nell’interno della chiesa sono conservate alcune antiche iscrizioni, in genere seicentesche, che testimoniano l’attenzione dei nettunesi verso questa chiesa; la più antica ricorda una donazione, con obbligo di messe, fatta da Francesco Trippa.
Un lascito testamentario di Giacomo Sacchi, richiamato in un’iscrizione del 1608, rende in parte ragione della presenza sull’altare maggiore della pala del pittore Andrea Sacchi (1599-1661), adottato dal nettunese Domenico Sacchi, a sua volta con probabili rapporti di parentela con Giacomo. La tela raffigura la Madonna di Loreto fra i Santi Bartolomeo, Giuseppe, Francesco e Rocco.
Nella parete interna della facciata, a destra e sinistra del portale d’ingresso, sono conservati due affreschi quattrocenteschi: un Sant’Antonio Abate benedicente, da ricondurre alla cerchia del Maestro Caldora, ed una Madonna con Bambino fra due Angeli, da attribuire a Maestro Petrus.
La grande tempera che domina la parete destra, raffigurante la Battaglia di Lepanto, è opera del nettunese Giuseppe Brovelli Soffredini (1863-1936).
Al primo decennio dello stesso secolo si possono invece datare gli affreschi della parete opposta che decoravano la cappella del Sacro Cuore con il Cristo Pastore nella lunetta, la Veronica e Santa Chiara ai lati dell’altare, oggi non più esistente.
Il 28 maggio 1989, il Presidente degli Stati Uniti d'America George Bush, rese onore alla città di Nettuno assistendo alla Santa Messa tra i fedeli domenicani.
Ecco le cose da fare collegate a questo punto d'interesse.